Nesta sequência, o vilão mais amado do planeta, que virou agente da Liga Antivilões, retorna para mais uma aventura em Meu Malvado Favorito 4. Agora, Gru (Leandro Hassum), Lucy (Maria Clara Gueiros), Margo (Bruna Laynes), Edith (Ana Elena Bittencourt) e Agnes (Pamella Rodrigues) dão as boas-vindas a um novo membro da família: Gru Jr., que pretende atormentar seu pai.
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Enquanto se adapta com o pequeno, Gru enfrenta um novo inimigo, Maxime Le Mal (Jorge Lucas) que acaba de fugir da prisão e agora ameaça a segurança de todos, forçando sua namorada mulher-fatal Valentina (Angélica Borges) e a família a fugir do perigo. Em outra cidade, as meninas tentam se adaptar ao novo colégio e Valentina incentiva Gru a tentar viver uma vida mais simples, longe das aventuras perigosas que fez durante quase toda a vida. Neste meio tempo, eles também conhecem Poppy (Lorena Queiroz), uma surpreendente aspirante à vilã e os minions dão o toque que faltava para essa nova fase.
