Lincoln Burrows é condenado injustamente à pena de morte. Só lhe resta confiar no irmão Michael Scofield, que executa um plano de fuga e se vê no meio de uma perigosa conspiração.
Após a prisão de Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado por um crime que não cometeu, o engenheiro Michael Scofield (Wentworth Miller) bola um plano para tirar o irmão da cadeia. Enviado para Fox River ao lado de Lincoln, Michael começa a executar a sua estratégia, mas logo percebe que está no meio de uma perigosa conspiração. Para garantir a liberdade da sua família, ele precisará enganar a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) e se associar a criminosos condenados, como Fernando Sucre (Amaury Nolasco), Theodore 'T-Bag' Bagwell (Robert Knepper) e John Abruzzi (Peter Stormare).
Prison Break se passa na penitenciaria de Fox River, após Lincoln Burrows ser erroneamente sentenciado à morte pelo assassinato do irmão da vice-presidente dos Estados Unidos, Caroline Reynolds. Então, Michael Scofield, irmão de Lincoln, comete um assalto à mão armada para ficar preso no mesmo lugar e poder ajudá-lo a fugir da prisão. Para isso, o jovem arma um grande plano, o qual grava em detalhes através de tatuagens no corpo.
No entanto, os planos dos irmãos não saem como o planejado. Assim, eles se veem obrigados a buscar a cooperação de outros prisioneiros, como Fernando Sucre, colega de cela; T-Bag, um condenado por sequestro e assassinato; John Abruzzi, o chefe da máfia, e Sara Tancredi, enfermeira da penitenciária que se envolve em um romance com Michael enquanto ele trama a fuga.
